Serin Kinaz Reseptörleri – TGF-β

SERİN KİNAZ RESEPTÖRLERİ – TGF-β

Tanım;

TGF-B(Transforming Growth Factor-B) reseptör ailesi olarak da bilinen serin kinaz reseptörleri, hücre içinde bazı transkripsiyon faktörlerini(smadlar) fosforlayarak aktive hale getirir ve hücre içinde bazı proteinlerin transkripsiyonunu düzenler. Hücrenin uyarı almadığı durumlarda sitozolde bulunan smad molekülleri, serin kinazlar tarafından aktive edildikten sonra çekirdeğe geçerek burada büyüme ve farklılaşmada rol oynayan bazı genlerin ekspresyonunu artırır.

TGF-B yolağının birbirinden farklı çeşitli etkileri olabilmektedir çünkü bu yolağı etkileyen farklı TGF-B molekülleri ve bunların da bağlandığı farklı TGF-B reseptörleri vardır. Her bir reseptör kaskadı, sitozolde Smadların farklı alt tiplerini aktive ederek sonuçta hücrede farklı bir yanıtın oluşmasına neden olur. 

TGF-B ailesinde, farklı ekstraselüler moleküllerin olduğundan bahsetmiştik. TGF-B1, 2 ve 3 olarak alt gruplara ayrılan bu moleküller, normal memeli dokularında hücrelerin bölünmesini önleyen p12 ve p15’in sentezini artırır(p15, hücre siklusunun S fazını geçebilmesi için gerekli olan CDK’yı inhibe ederek hücre bölünmesini engeller). Dolayısıyla bu sinyal yolağı hücre bölünmesini inhibe ederek etkide bulunur. Tahmin edileceği gibi bu sinyal yolağında meydana gelen ve yolağın çalışmasını engelleyen bir mutasyon, veya bu ekstraselüler maddelerin eksikliği, tümör oluşumunda oldukça etkin rol oynamaktadır.

Mekanizması;

TGF-B, kendisine non-kovalent bir şekilde bağlı olan bir prodomain ile birlikte golgiden salgılanır. Bu şekilde hücre dışına salgılanan TGF-B, reseptörüne bağlanamaz ve salgılandığı hücrenin yakınlarında, ekstraselüler matrix içinde kendisine ait bir komponente bağlı biçimde(inaktif olarak) kalır. Birçoğunun nedeni henüz bilinmese de proteaz aktivitesi gibi bazı etkenler, TGF-B’nın, pro-domainden ayrılmasına ve hızlı bir şekilde reseptörüne tutunarak sinyal yolağını aktive etmesine neden olur. 

Ekstraselüler matrixte yer alan TGF-B’lar, kendi reseptörleri üzerinden hücre içinde farklı Smadları aktive eder. Üç farklı TGF-B reseptörü, kabaca üç farklı smad grubunu aktive eder. Bunlar R-Smad, Co-Smad ve I-Smad.  

R-Smad(veya Smad2/3), MH1 ve MH2 denilen iki alt subunitten oluşur. Bu subunitler, fosforillenmedikleri zaman inaktif bir şekilde birliktedirler. MH1’in, NLS(Nükleus Localization Segment) denilen ve Smad’ın çekirdeğe geçip burada DNA’ya bağlanmasını sağlayan bir yapısı daha vardır. R-Smad’ın bu subunitleri, TGF-B1 reseptörü aktive edildikten sonra birbirinden ayrılır ve NLS bölgesi, R-Smad’ın nükleusa geçişini katalizleyen importin proteini ile bağlanır.  Bu bağlanmadan meydana gelen konformasyonel değişiklik sonucu çekirdeğe geçen smadlar, importin ile olan bağından ayrıldıktan sonra, çekirdekte ilgili transkripsiyon faktörlerine bağlanarak gen düzenlenmesinde rol alır. 

Meraklısına ekleyelim, smadlar çekirdeğe girdikten sonra, C terminal bölgesindeki serin kalıntıları çekirdekteki fosfatazlar tarafından defosforile edilir. Ayrıca MH1 bölgesine asetil, MH2 bölgesine de ubiqutin katılır. Tüm bu modifikasyonlar, bu faktörlerin exportin proteini ile çekirdekten tekrar dışarı çıkmasına neden olur. 

Etkileri;

Memeli hücrelerin neredeyse tamamına yakını TGF-B sekresyonu yapar ve hemen hepsi TGF-B reseptörüne sahiptir. Ancak her hücrenin bu reseptörler üzerinden verdiği cevaplar farklı olabilir.  Örneğin epitel veya fibroblast gibi hücreler, TGF-B yolağı üzerinden birer ekstraselüler matrix proteini olan fibronektin ve kollajen sentezini sağlarlar. Benzer şekilde bu matrixin sindiriminde rol alan proteazların(Plazminojen Aktivator Inhibitör, PAI) sentezini inhibe ederler. Bu durum, matrixin ve dokuların stabilizasyonunda önemli rol oynamaktadır. Kollajen ve matrix demişken, bir bağ dokusu hastalığı olan Marfan Sendromunda mutasyona uğrayan fibrillinin, TGF-B yolağını inhibe ettiğine dair yayınlar mevcuttur. 

Şuna değinmemizde fayda var ki, TGF-B yolağında çalışan Smad3/Smad4, DNA da özellikle iki transkripsiyon faktörleriyle birlikte bazı lokasyonlarda bağ yaparak, embriyonik dönemde kök hücrelerin farklılaşmadan kalmasını sağlıyor. Bunun yanında doku hücrelerinin bölünmeye gitmeden farklılaşmasında ise önemli katkıları mevcuttur. Görüldüğü gibi bu iki zıt etki, farklı reseptör ve sitozolik alt ünitelerden kaynaklanmaktadır. Ancak bu alt üniteleri çalıştıran mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır.

T ve B hücreleri gibi bağışıklık hücrelerini ciddi şekilde baskılayarak ve Treg hücreleri ise aktifleyerek önemli bir anti-inflamatuar rol oynar.

TGF-B ve Kanser;

TGF-B, normal çalıştığında hücrelerin büyümesini durdurarak ve hızlı bir şekilde farklılaşmasını sağlayarak bir çeşit tümör supresör görevi üstlenir. Bu yolakta meydana gelen yavaşlama, hücrelerin hızlı bir şekilde büyümesine neden olarak hiperplaziye neden olur. Bu aksaklık mutasyon lehine döndüğünde ise hücrelerde kanserleşme başlar. Çeşitli kanser tiplerinde sıklıkla TGF-B reseptör geninde mutasyon saptanmıştır. Ayrıca hücrelerden salgılanan TGF-B, çevredeki fibroblast ve makrofaj, T/B hücresi gibi bağışıklık hücrelerini de baskılayarak tümörün yaşayabilmesi için mikroçevreyi daha savunmasız bir hale getirir. Artan PDGF ve VEGF ile anjiogenez tetiklenerek yeni damar oluşumu da sağlanmış olur.

Bozulan TGF-B sinyal yolağı, hücrelerin birbirleriyle olan adhezyonunu bozar. E-cadherin sentezinin azalmasına bağlı olarak hücreler, dokulardan ayrılmaya ve hareket özelliği kazanmaya başlar. Bu da beraberinde Endotel-Mezenchymal-Transdifferentiation(EMT) olarak adlandırılan invazyon ve metastazı meydana getirir getirir. 

Sonuç olarak;

TGF-B, dokuların stabilizasyonunda, hücrelerin birbirleriyle olan ilişkilerinde ve hücre farklılaşmasında önemli rol oynamaktadır. Doku hücrelerinin bölünmesini engelleyerek bir tümör supresör, T ve B hücrelerini baskılayarak da bir anti-inflamatuar rol alır. Kanserde, TGF-B’nın bu özellikleri baskılanır. Matrix’in yıkımı, kollajen ve E-cadherin sentezinin azalmasına bağlı olarak hücrelerin birbirleriyle ilişkisi  ve sonuç olarak doku bütünlüğü ve bozulur. Bu da kanserde kötü prognoza yol açar.

Kanser gibi diğer bağ dokusu hastalıklarının da etyolojisinin tam olarak belirlenebilmesi ve buna bağlı olarak faydalı tedavi yöntemlerinin oluşturulabilmesi için TGF-B’nın ilgili mutasyonları ve mekanizması daha yakından aydınlatılmalıdır. 


Referanslar:
  1. Türk Klinik Biyokimya Derg; 8(1): 35-42. The Suppressing Role of Transforming Growth Factor-B in Cancer. 2010
  2. Ming O Li, Richard A Flavell. TGF-beta: a master of all T cell trades. oi: 10.1016/j.cell.2008.07.025.
  3. G C BlobeW P SchiemannH F Lodish. Role of transforming growth factor beta in human disease. doi: 10.1056/NEJM200005043421807.
  4. Spiros A.VlahopoulosaOsmanCenbNinaHengen. Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: A new model encompassing the microenvironment. doi.org/10.1016/j.cytogfr.2015.06.001
  5. Harvey Lodish, Arnold Berk, at all. Molecular Cell Biology. Eight Edition.
263

Samet CIRIK

Genel Yayın Yönetmeni Sakarya Üniversitesi Tıp Fakültesi/Tıp

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir